Resulta verdaderamente paradójico que en la España del siglo XVI, que era una mezcla de pueblos tan diversos como: cristianos viejos, moriscos, judíos, extranjeros de distintas lenguas, gitanos,… no se reprodujeran los disturbios que sacudieron a todo Europa a causa del protestantismo. 

Sin duda una causa de ello fue la política religiosa que llevaron acabo los Reyes Católicos y el Cardenal Cisneros y que fue seguida tanto por Carlos I como por Felipe II. Así, cuando se deja sentir la influencia del renacimiento, del erasmismo, y de las doctrinas luteranas, en España se va a reaccionar de una manera diferente; defendiendo la pureza de fe e intentando imponer su creencia en aquellos lugares en donde tenía establecida su soberanía.

El erasmismo contó con numerosos seguidores aunque fueron duramente combatidos por figuras como Diego López de Zúñiga, Sancho Carranza de Miranda, y San Ignacio de Loyola. Entre los que seguían esta corriente de renovación religiosa y espiritual pero que no querían salirse de la ortodoxia católica, destacan Alonso Fernández que tradujo el Enchiridion, el arzobispo Fonseca, los hermanos Vergara, Alonso Delibes, Mateo Pascual y Pedro de Lerma, que no solo van a defender las teorías de Erasmo y las propagan sino que además llegaron a excederse en su defensa y por tanto fueron ajusticiados por el Tribunal del Santo Oficio.

Otros, empapados  del espíritu renacentista, rebasaron el campo erasmista y cayeron en la herejía o en el protestantismo como Francisco de Encinas, amigo de Melanchton; Javier de Encinas hermano del anterior; Juan Díaz, Francisco de San Román que fue quemado en un auto de fe en Valladolid en 1542; Pedro Núñez Vela, … y eso que en España desde 1521, se habían tomado precauciones para impedir la entrada de libros luteranos pero que consiguieron entrar por medio de ingeniosas estratagemas.

Las figuras más destacadas del movimiento protestante español fueron: el doctor Agustín Cazalla, Constantino Ponce de la Fuente y fray Bartolomé de Carranza y los focos se dieron en Sevilla y Valladolid.

En Sevilla la principal protesta iba dirigida contra la corrupción, siendo encabezada por Rodrigo de Valera, Juan Gil de Olvera, Vargas y Ponce de la Fuente. Tanto Gil como Vargas fueron llevados a la Inquisición, siendo condenado el primero a un año de prisión y su cargo de magistral en la catedral de Sevilla fue ocupado por Constantino que siguió en secreto con la difusión de estas ideas. Las indagaciones de la Inquisición sacaron a la luz que Gil y Constantino eran las cabezas visibles de una secta sevillana a la que pertenecían algunos frailes Jerónimos del convento de San Isidro y algunos laicos y personas relevantes como médicos o rectores de colegios.

En un primer Acto de Fé celebrado en la plaza de San Francisco (24/09/1559), 14 personas fueron condenadas a la hoguera y otras muchas a penas diversas. En un segundo Auto de Fé (22/12/1560), murieron 10 personas, quemados en efigie Gil, Constantino y Juan Pérez y condenados a pena menores a frailes y otros laicos. Con este segundo proceso se dio por acabado el brote protestante en Sevilla.

En Valladolid, Agustín Cazalla fue el propagador del movimiento reformista ya que se encontraba influido por las ideas de Carranza y el italiano Carlos de Seso. Se forma un grupo que se extendió a Zamora y Logroño. Tras ser descubiertos en Zamora, a pesar de dar la voz de alarma a los de Valladolid para que huyeran, muchos fueron encarcelados por la Inquisición. En el Auto de Fé de 21 de mayo de 1559, celebrado en la plaza mayor, se leyó la sentencia por la cual 14 fueron quemados (entre ellos Agustín Cazalla, su hermano, su hermana, el platero Juan García y Antón Áseles) y otros 16 fueron penados con prisión. En un segundo Auto de Fé presidido por Felipe II el 8 de octubre del mismo año, murieron en la hoguera 13 personas (entre ellas: Fray Domingo de Rojas, Pedro Cazalla, Carlos de Seso y Juan Sánchez) y 5 fueron a prisión perpetua.

Los Autos de Fé se sucedieron en estos años persiguiendo tanto a protestantes nacionales como extranjeros y muchos escritores de la época fueron estrechamente vigilados por la Inquisición como Fray Luís de León, Juan de Ávila, Fray Luís de Granada, Santa Teresa y San Juan De la Cruz.